Dr. Daniel Calcinaro, Graduado del Doctorado de ZLC y Dr. Çagri Gürbüz, Profesor de ZLC.
Los ensayos clínicos son quizá la fase más crítica de la introducción de un nuevo producto farmacéutico en el mercado, pero históricamente los costes de llevarlos a cabo se han considerado una parte bastante marginal del gasto en I+D. Sin embargo, esto ya no es así.
Un nuevo medicamento puede tardar entre 10 y 15 años en pasar del laboratorio a la farmacia, un proceso que suele costar entre 1.000 y 5.000 millones de euros. Normalmente, hay tres fases de ensayos previos a la comercialización (en cada caso se compara la nueva formulación con un placebo o un tratamiento ya existente). En la fase uno se prueba el fármaco en 50-100 personas sanas para determinar su toxicidad; en la fase dos se estudia la forma óptima de administrar la terapia a varios cientos de pacientes; y en la fase tres, si el fármaco llega tan lejos, se comprueba su seguridad y eficacia en varios miles de pacientes.
Los costes de los ensayos han aumentado enormemente en las últimas décadas, debido a una regulación cada vez más rigurosa, pero también porque los ensayos están adquiriendo fundamentalmente un carácter global. Los ensayos eficaces requieren un grupo suficiente de participantes voluntarios, que permita un reclutamiento rápido y la generalización segura de los resultados para todas las diferentes poblaciones de pacientes, etnias y enfoques para el tratamiento de la enfermedad en cuestión.
El fármaco en ensayo tiene que estar listo y disponible en el momento en que se inscriba un participante en el ensayo, y más adelante si se requiere una terapia multidosis. Por desgracia, no se puede predecir cuándo, ni dónde, se presentará un paciente adecuado, ni cuánto durará el ensayo. Para complicar aún más las cosas, es muy probable que el fármaco tenga una vida útil limitada y que la terapia implique una combinación de fármacos. Los ensayos transnacionales tienen que ser aprobados por múltiples organismos reguladores. Cada vez más, los ensayos incluyen a economías emergentes y menos desarrolladas que pueden presentar dificultades de infraestructura y costes asociados con plazos de entrega más largos y mayores retos organizativos (desde diferentes procedimientos de importación hasta limitaciones en el transporte).
Cuando los ensayos comienzan, la cuenta atrás ya suele haber empezado en lo que respecta a los derechos de propiedad intelectual, por lo que no es de extrañar que cualquier retraso en los ensayos pueda costar a la compañía farmacéutica 1 millón de dólares al día (por no mencionar el coste humano para los participantes de los ensayos por la interrupción o el abandono de las terapias, y el sufrimiento o incluso la muerte de un grupo más amplio que podría haberse beneficiado potencialmente). Mientras tanto, la cartera de medicamentos en desarrollo se duplica cada 11,5 años, el número de ensayos mundiales registrados aumentó en un 24% sólo entre 2021 y 2023, y los costes de suministro de medicamentos a un ensayo, lejos de ser insignificantes como pudo haber sido el caso en su día, pueden representar ahora el 20% del valor final del medicamento, o el 40% del coste total del ensayo.
El suministro para los ensayos clínicos representa, por tanto, un importante reto logístico. Más allá del objetivo principal de salvar vidas, las empresas farmacéuticas operan en un mundo de márgenes cada vez menores bajo la presión de los proveedores de atención sanitaria, por lo que es imperativo reducir los costes de los ensayos, por ejemplo, reduciendo la sobreproducción y el exceso de abastecimiento de fármacos y, en particular, permitiendo que el ensayo se complete más rápidamente, lo que permite a la empresa empezar a obtener beneficios y generar ahorros que pueden reinvertirse en más I+D. Y, por supuesto, existe un deseo de sostenibilidad en todas sus formas, desde la reducción del exceso de producción hasta la gestión de los excedentes o los fármacos caducados (y potencialmente peligrosos para el medio ambiente).
En su tesis doctoral, un graduado de ZLC elaboró un enfoque para determinar la producción óptima, el inventario y las decisiones de distribución para el suministro de medicamentos a los ensayos.
Simplificando, si los pacientes pudieran esperar indefinidamente, el número exacto de dosis necesarias podrían guardarse en un almacén central y posponerse las entregas posteriores desde un almacén central hasta saber dónde y cuándo se han inscrito los pacientes. Eso reduce los costes de inventario y entrega, pero no es demasiado bueno para los pacientes. En el otro extremo, y si los costes de producción e inventario no fueran un problema, se podría suministrar a cada centro de inscripción dosis suficientes para cubrir todo el ensayo, independientemente de dónde se inscriban los participantes en la práctica. Obviamente, ninguno de estos extremos es realista, por lo que este modelo se ha creado para seguir los objetivos de suministro en el momento oportuno (siendo más rápidos en la comercialización), reducción del exceso de suministro, minimización de costes y salvaguarda de vidas y planeta, en ese orden, aunque, por supuesto, hay interconexiones.
El modelo utiliza programación estocástica lineal, entera y mixta de varias etapas y, puesto que esto arroja un número prohibitivamente grande de escenarios posibles, una metodología de reducción de escenarios mediante agrupación utilizando una novedosa métrica de disimilitud.
Entre los aspectos en los que este modelo difiere de trabajos anteriores está la capacidad de considerar múltiples ciclos de producción (reflejando que la producción de fármacos de ensayo puede ser a escala inferior a la completa, que los fármacos pueden tener una vida limitada y que la duración de un ensayo puede ser incierta, así como el deseo de evitar sobrantes). Asimismo, el modelo contempla los posibles efectos del abandono de los ensayos por parte de los pacientes como consecuencia de malas decisiones en la cadena de suministro, es decir, que su dosis no esté disponible en el momento adecuado. Además, el modelo permite una combinación entre el suministro a los centros de inscripción desde almacenes locales y el suministro directo desde un almacén central.
Con el apoyo de F. Hoffmann-La Roche Ltd., el modelo se probó con éxito en tres ensayos clínicos reales que representaban todas las fases del proceso de los ensayos, tipos de enfermedad muy diferentes (diabetes, cáncer, glaucoma) y que abarcaban distintas geografías (de 2 a 6 países, esto último implicaba 18 centros de inscripción), tasas de llegada (durante periodos de inscripción que oscilaban entre 132 y 547 días), caducidades y número de dosis por paciente (de 1 a 15). El número de pacientes inscritos osciló entre 45 en la fase uno y 190 en la fase tres de ensayo.
Es importante destacar que la técnica de reducción de escenarios utilizada redujo el reto de cálculo lo suficiente para que el modelo pudiera solventarse en un tiempo lo bastante corto para que resultara útil a efectos de gestión. También es significativo que la técnica de reducción de escenarios empleada parece tener un impacto mínimo en la precisión del modelo.
Hay margen para depurar más el modelo. Podríamos, por ejemplo, incluir los costes de gestión (de medicamentos no utilizados) como un objetivo, teniendo en cuenta la cantidad y el momento de dichas retiradas. Podríamos ampliarlo a los ensayos multiproducto y a los tratamientos en los que el número de dosis necesarias es incierto. También podríamos incorporar actualizaciones del ritmo previsto de llegada de pacientes al ensayo a medida que éste avanza, ya que esta investigación demuestra que los costes son bastante sensibles a la demanda prevista, y hay margen para variar el modelo si se adoptan diferentes políticas de ensayo. Pero incluso en su estado actual, este modelo puede aplicarse a la mayoría de las situaciones de ensayos clínicos.
Para más información, póngase en contacto con Daniel Calcinaro, PhDy Mustafa Çağrı Gürbüz, PhD ([email protected]).
